Terapija za hepatitis C – povratak u budućnost

Knjiga o hepatitisu C bi bila kao spoj Misterije Orson Welsa i Šekspirove drame – prepuna enigme, tragedije, očaja, žilavosti, iskupljenja i trijumfa. U takvoj knjizi bi bilo prikladno da tretman hepatitisa C (HCV) bude u samom centru pozornosti. Nakon početnog uvoda interferona alfa kao glavnog uporišta terapije, na tom području se nije ništa dešavalo tijekom više od deset godina. Iako je uvođenje ribavirina u kombiniranu terapiju sa pegiliranim interferonom povećalo omjer dogovora na terapiju, stvarni prijelomni trenutak je došao sa razvojem direktno djelujućih antivirusnih lijekova (direct-acting antiviral agents - DAAs). Prva generacija DAA u kombinaciji sa peginterferonom i ribavirinom je pokazao poboljšani omjer odgovora ali je on došao zajedno sa pogoršanjem nuspojava koje su spriječile većinu pacijenata sa imaju koristi od terapije.

U prethodnom članku za žurnal je izvršena recenzija trenutnih i budućih terapija za HCV te je prokomentirano rastuće terapijsko tržište.⁽¹⁾ Nagađalo se kako će visoko efikasni tretmani bez interferona biti raspoloživi te kako bi trebali radikalno izmijeniti HCV tretman u bliskoj budućnosti. Sada, samo godinu dana nakon te recenzije može se reći kako je budućnost ovdje.

Rezultati nekoliko trećih faza studija kombinacija DAA bez interferona koji su sada ^(2-4) i nedavno ^(5-9) objavljeni u žurnalu nedvosmisleno pokazuju superiornost takva dva režima nad standardnim tretmanom (kombinaciji peginterferona, ribavirina i inhibitora proteaze) za HCV infekciju, genotip 1. Prijašnji uvodnik u žurnalu je naglasio značajno poboljšani omjer odgovora (omjer stalnog virološkog odgovora 93-99%) sa ko-formuliranim režimom sofosbuvira (nukleotidni NS5B inhibitor) i ledipasvira (NS5A inhibitora) među pacijentima sa HCV infekcijom, genotipom 1 u usporedbi sa omjerima prethodno odobrenih DAA kombinacija sa interferonom.⁽¹³⁾

Ostale studije objavljene u žurnalu su pokazale sličan visoki omjer odgovora sa različitim kombinacijama DAA među pacijentima sa HCV infekcijom, genotipom 1 ^(2,3,8,9) Ovaj režim uključuje tri DAA – ABT-450 (NS3/3A inhibitor) primijenjen zajedno sa ritonavirom (ABT-450/r), ombitasvirom (NS5A inhibitorom) i dasabuvirom (ne-nukleozidom NS5B inhibitorom) – sa ili bez ribavirina. Ove studije su procjenjivale efikasnost i sigurnost i sigurnost ovog režima kod pacijenata koji su ili bili prethodno neliječeni ili su bili prethodno liječeni sa peginterferonom i ribavirinom ali bez stalnog virološkog odgovora. Dodatno, sigurnost i efikasnost kod pacijenata sa kompenziranom cirozom je bila posebno istraživana u jednoj studiji. ⁽³⁾ Kao i studije sa sofosbuvirom i ledipasvirom, ove studije su za usporedbu mogle koristiti povijesne kontrole (odgovori na tretman kod prethodnih trećih faza studija sa režimom peginterferona, ribavirina i inhibitora proteaze) zbog očekivanih velikih razlika u terapijskim marginama između starih i novih tretmana.

Obje studije koje su uključile pacijente bez ciroza koji su prethodno bili neliječeni ili liječeni, sveukupni omjer stalnog virološkog odgovora je bio približno 96% ^(8,9) što predstavlja otkriće koje sugerira kako pacijenti koji prethodno nisu imali odgovor na peginterferon i ribavirin ne predstavljaju posebno teško lječive što se tiče ovog režima. Pacijenti sa cirozom nisu imali tako snažan odgovor na ovaj režim iako je omjer odgovora još uvijek bio iznad 90% ⁽³⁾ Studija koja je uključila pacijente je također procjenjivala trajanje tretmana od 12 ili 24 tjedna i pokazala je sveukupno umjereno viši omjer odgovora u 24 tjednoj grupi (96% vs 92% u 12 tjednoj grupi) a analiza druge podgrupe sugerira veći odgovor kod 24 tjednog režima u usporedbi sa 12 tjednim režimom kod pacijenata sa genotipom 1a koji prethodno nisu imali nikakav odgovor na peginterferon i ribavirin (93% vs 80%). ⁽³⁾

Nekoliko faktora kao što su rasna ili etnička pozadina, IL28B genotip i osnovni HCV RNA nivo su se pokazali da imaju utjecaj na odgovor na tretman kod interferonske terapije. ⁽¹⁴⁾ Kao i kod studija sa sofosbuvirom i ledipasvirom ^(5-7) , ovi faktori nemaju važnu ulogu u određivanju odgovora na tretman kod ovih novijih studija. ^(2,3) Vjerojatno zbog toga što su ovi faktori posebno povezani sa djelovanjem interferona u tretmanu HCV infekcije, čini se kako nemaju učinka na omjere odgovora snažnijih režima sa DAA. Jedini faktor koji je bio umjereno povezan sa omjerom odgovora u pokusima kombinacije režima DAA je u jednoj studiji bio indeks tjelesne mase.⁽⁸⁾ Prethodno je pokazano da HCV infekcija sa genotipom 1a ima manje dobar odgovor na terapiju DAA nego li infekcija sa genotipom 1b ^(15,16) ali je u nedavnim studijama pokazano kako HCV pod genotip nije bitan osim kod pacijenata sa cirozom. U jednoj studiji se pokazalo kako pacijenti sa infekcijom genotipa 1a imaju koristi od dodavanja ribavirina iako nisu primijećene značajne razlike kod pacijenata sa genotipom 1b. ⁽²⁾

Koncept terapije zasnovane na odgovoru je prethodno bio predstavljen kao prilagođen trajanju tretmana na osnovi virološkog odgovora za vrijeme tretmana ^(16,17). U dobu snažnih kombiniranih DAA terapija, smanjenje serumskog virusnog nivoa je bilo brzo i dramatično: do 4 tjedna tretmana 99% pacijenata je imalo nemjerljiv novo HCV RNA u krvi. Zbog toga kod novih DAA režima bez interferona nje više potrebna terapija vođena odgovorom. Svi pacijenti bi vjerojatno mogli biti liječeni sa jednakim trajanjem terapije što sigurno pojednostavljuje i olakšava praćenje za vrijeme tretmana.

Režim bez interferona je također razvijen za liječenje HCV genotipa 2 ili 3. U dva pokusa koja su objavljena u žurnalu prošle godine ^(11,12) 12 tjedni tretman sa sofosbuvirom i robavirinom je rezultirao omjerom odgovora većim od 90% među prethodno ne liječenim pacijentima sa genotipom 2 ali samo 60% među prethodno ne liječenim pacijentima sa genotipom 3. Autori jedne od studija su također su također istraživali omjer odgovora sa istim režimom među pacijentima koji nisu imali odgovor na prethodni tretman peginterferonom i ribavirinom te su otkrili manji omjer stalnog virološkog odgovora (86% među pacijentima sa genotipom 2 i 30% među pacijentima sa genotiom 3) nego li što je primijećeno kod prethodno ne liječenih pacijenata. ⁽¹²⁾ U istoj studiji, produžujući trajanje tretmana na 16 tjedana je rezultiralo udvostručavanjem omjera stalnog virološkog odgovora u usporedbi sa 12 tjednim režimom (od 30-62%) među pacijentima sa genotipom 3.⁽¹²⁾

Kako je objavljeno u žurnalu ⁽⁴⁾, slijedeća studija je produžila trajanje tretmana kod pacijenata sa genotipom 3 na 24 tjedna i uključila prethodno ne liječene pacijente i prethodno liječene pacijente (one bez odgovora na peginterferon i ribavirin). Među prethodno ne liječenim pacijentima sa ili bez ciroze, duže trajanje režima je rezultiralo omjerom odgovora od više od 90%. Ipak, među prethodno liječenim pacijentima sa cirozom, omjer odgovora je bio značajno niži (62%). Pobliže istraživanje podataka sugerira kako je relaps glavni razlog nedostatka odgovora na terapiju; među prethodno liječenim pacijentima, produžena terapija je rezultirala smanjenim omjerom relapsa od 66% unutar 12 tjedana trajanja na 20% unutar 24 tjedna trajanja.

Otpornost na DAA je uobičajena u pred kliničkim studijama te kod režima sa jednim lijekom u ranim kliničkim pokusima. Primijenjeno je matematičko modeliranje kako bi se predvidjelo koliko je lijekova potrebno za minimiziranje problema otpornosti na lijekove.⁽¹⁸⁾ Praktično, broj potrebnih lijekova potrebnih za tretman varira o njihovoj snazi protiv HCV te genetičkoj barijeri razvoja otpornih mutacija. U slučaju sofosbuvira i ledipasvira, kombinacija dva lijeka je sasvim dovoljna. Kod ostalih režima se čini kako je kombinacija tri lijeka neophodna da bi se postigao visoki omjer odgovora bez ciljanja određenog mutanta. Za mali broj pacijenata koji nisu imali stalan virološki odgovor, sekvenca analize prevladavajuće vrste virusa u vrijeme relapsa je pokazala prisutnost prethodno opisanih mutacija koje su otporne na svaki od ovih lijekova sa izuzetkom sofosbuvira. Čini se kako sofosbuvir ima visoku genetsku barijeru na otpornost što vjerojatno objašnjava zamjetnu efikasnost u kombiniranim režimima DAA.

Nuspojave povezane sa interferonskom terapijom su spriječile puno pacijenata da se podvrgnu tretmanu te su glavni razlog za neuspjeh tretmana. Možda je važnije dostignuće ovih režima bez interferona manji omjer i jačina nuspojava koje su povezane sa tretmanom. Trajanje tretmana je kraće i iako su određeni simptomi umora, glavobolje, pruritusa i ne specifičnih gastrointestinalanih simptoma uobičajeni, većina pacijenata ih nema u ozbiljnom obliku.. Bez režima koji sadrži ribavirin, anemija je uobičajen problem kojim se može podnijeti. Povećani nivo bilirubina je često primijećen te se on može pripisati inhibiciji bilirubinskog prijenosa jednog od ovih lijekova u dodatku hemolize koja je povezana sa bilirubinom. Iako su bile rijetke (utjecale su na <5% sudionika studije), prijavljene su ozbiljne nuspojave. Neke se mogu prepisati režimima tretmana. Jedan smrtni slučaj je bio prijavljen u pokusu koji je uključivao pacijente sa kompenziranom cirozom koji je primao režim koji je sadržavao ABT-450/r, ombitasvir, dasabuvir i ribavirin iako je nejasno da li je taj događaj bio povezan sa liječenjem. Zbog toga će biti potrebo daljnje praćenje.

U ovom trenutku, sigurno nismo spremni zatvoriti knjigu o liječenju HCV infekcije. Režimi liječenja su testirani uglavnom kod sredovječnih bijelaca, muškaraca bez ciroze. Teže lječivi pacijenti kao što su oni sa cirozom, koinfekcijom HCV-HIV, ili zatajenjem bubrega, ostaju izazov za liječenje. Također nije jasno da li će ovi režimi biti efikasni kod osoba inficiranih sa HCV genotipovima 4, 5 i 6 koji su uobičajeni u mnogim dijelovima svijeta. Na kraju, cijena tretmana će i dalje obeshrabrivati veći dio populacije da pristupi ovim visoko djelotvornim režimima. Ta dilema se ne odnosi samo na visoko razvijene zemlje kao što su SAD te zapadno Europske zemlje nego je i globalno zdravstveni problem sa velikim učinkom – većina osoba sa HCV infekcijom živi u dijelovima svijeta sa niskim primanjima i ograničenim resursima. Kako je naglašeno u prethodnim člancima ⁽¹⁹⁾, i dalje će postojati izazov kako povećati utjecaj modernim medicinskih napredaka kao što je tretman za HCV da budu od koristi onima koji ih najviše trebaju.

Reference:

1. Liang TJ, Ghany MG. Current and future therapies for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2013;368:1907-191
2. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al. ABT-450/r–ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1402338.
3. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r–ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1402869.
4. Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1316145.
5. Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1402454.
6. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1483-1493
7. Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1402355.
8. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594-1603
9. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1604-1614
10. Manns M, Pol S, Jacobson I, et al. All-oral dual therapy with daclatasvir and asunaprevir in patients with HCV genotype 1b infection: phase 3 study results. J Hepatol 2014;60:S524-S525
11. Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878-1887
12. Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867-1877
13. Hoofnagle JH, Sherker AH. Therapy for hepatitis C -- the costs of success. N Engl J Med 2014;370:1552-1553
14. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011;54:1433-1444
15. Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, et al. Factors that predict response of patients with hepatitis C virus infection to boceprevir. Gastroenterology 2012;143:608-618
16. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405-2416
17. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-1206
18. Rong L, Dahari H, Ribeiro RM, Perelson AS. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus. Sci Transl Med 2010;2:30ra2-30ra2
19. Jayasekera CR, Barry M, Roberts LR, Nguyen MH. Treating hepatitis C in lower-income countries. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMp1400160.

LINK