Prirodni tijek i kliničke poslijedice infekcije hepatitis B virusom
Objavljeno
27 February, 2008.
u
Iz svijeta
Usprkos postojanju cjepiva, infekcija hepatitis B virusom (HBV) još uvijek je viskoko prisutna u cijelom svijetu i računa se kao značajan faktor morbiditeta i mortaliteta. Ohrabrujuće je što se većina pacijenata oporavi od akutne infekcije. Ipak, oni kod kojih prijeđe u kronični oblik bolesti imaju veliki rizik od razvoja komplikacija kao što su hepatocelularni karcinom, ciroza i zatajenje jetre. Na infekciju hepatitisom B može utjecati mnogo čimbenika, kao što su imunološki status osobe, starost u vrijeme infekcije i razina virusne replikacije. Otkriće postojanja različitih genotipova i njihove povezanosti s različitim zemljopisnim podjelama kao i znanje vezano uz različite vrste mutanata pridonijelo je boljem razumijevanju prirode HBV infekcije i omogućavanju bolje brige za pacijente. Posebno je važno prepoznati pojedince s HBeAg-negativnim kroničnim HBV budući oni imaju lošije prognoze u usporedbi s ostalim inficiranima koji su HBeAg-pozitivni. Tijekom godina napravljen je ogroman napredak u razumijevanju ponašanja i kliničkih studija o bolesti; ipak, prirodna povijest HBV je kompleksna i još puno moramo istraživati i naučiti.
Hepatitis B, prirodni tijek, ciroza, hepatocelularni karcinom
1. Podrijetlo
Usprkos postojanju cjepiva za hepatitis B, učestale su nove infekcije s HBV. Primarna HBV infekcija kod osoba koje su možda inficirane može ići sa simptomima ili bez njih, što je kasnije slučaj posebno kod mlađih osoba; ali se fulminantni oblik rijetko može razviti za vrijeme akutne faze. Većina primarnih infekcija prestaje s izlučivanjem virusa i razvijanjem imuniteta. Ipak, procjenjeno je kako 3-5% odraslih osoba i do 95% djece razvije kroničnu HBV infekciju. Kronična infekcija također može biti simptomatična ili asimptomatična. Oni s povišenim jetrenim probama i abnormalnom biopsijom označeni su kao osobe s kroničnim hepatitisom B, a oni s normalnim nalazima označeni su kao kronični HBV nositelji. Dugotrajna infekcija povećava rizik razvoja ciroze i hepatocelularnog karcinoma (HCC).
2. HBV Genotipovi i mutanti
Izolirani DNA niz pokazao je nazočnost 8 virusnih genotipova A-H, a oni variraju prema zemljopisnom području (Tablica 1). Genotip A primarno se nalazi u Sjevernoj Americi, Sjevernoj Europi, Indiji i Africi. Genotip B i C učestali su u Aziji; genotip D u južnoj Europi, Bliskom Istoku i Indiji, genotip E u zapadnoj Africi i Južnoj Africi; genotip F u Južnoj i Centralnoj Americi; genotip G u SAD i Europi. Genotip H je nedavno otkriven kod pojedinaca iz Centralne Amerike i Kalifornije. Nekoliko genotipova mogu biti povezani s težinom bolesti ali povezanost između genotipova i nastanka hepatocelularnog karcinoma još nije dokazana. U Kini i Japanu neke su studije pokazale da se ozbiljne bolesti jetre mogu povezati s genotipom C u usporedbi s genotipom B, druge studije nisu pronašle takvu povezanost. Postoje neki dokazi koji pokazuju da se HBeAg serokonverzija pojavljuje u mladosti kod osoba inficiranih s genotipom B. Genotip D je povezan s antiHBe-pozitivnom kroničnom infekcijom u području Mediterana.
HBV genotipovi i njihova zemljopisna podjela
Genotip | Zemljopisna podjela |
A
| Afrika, Indija, Sjeverna Europa, SAD |
B
| Azija, SAD |
C
| Azija, SAD |
D
| Indija, Bliski Istok, Južna Europa, SAD |
E
| Zapadna i Južna Afrika |
F
| Centralna i Južna Amerika |
G
| Europa, SAD |
H
| Centralna i Južna Amerika, Kalifornija u SAD |
HBV ima omjer mutacije 10 puta veći u usporedbi s drugim DNA virusima. Ove mutacije mogu se dogoditi prirodno, ali i kao posljedica selektivnog pritiska antivirusne terapije. Postoje pet klinički relevantnih HBV tipova: divlji-tip HBV, precore mutanti, core promoter mutanti, tirozin-methionin-aspartat-aspartate (YMDD) mutanti prouzročeni lamivudinskom terapijom i asparagine u treonin (rtN236T) mutanti nedavno otkriveni kod pacijenata na adefovirskom tretmanu. U studiji provedenoj u SAD-u, precore varijanta HBV je vrlo rijetko povezana s genotipom A, ali je pronađena u skoro 50% pacijenata s genotipom C i u više od 70% pojedinaca s genotipom D. Pacijenti s precore varijantom i core promoter mutacijama imali su viši nivo HBV DNA u serumu nego li oni bez tih mutacija. Primijećeno je širenje kod kroničnog HBV povezano s povećanjem u koncentraciji precore mutacije u omjeru prema divljem tipu HBV. Mislilo se kako se pogoršanje smanjuje s vremenom kada generička heterogenost nestane i pacijenti postanu inficirani isključivo s precore HBV. Za vrijeme tretmana kroničnog hepatitisa B s lamivudinom, može se razviti otpornost na lijek koja je posredovana s točkom mutacije s YMDD motiviran u katalitičkom centru obrnute virusne transkriptaze. S povećanjem mutantne količine virusa, pacijenti mogu pretrpjeti dodatna oštećenja jetre. Nivo YMDD mutanta past će nakon prestanka terapije lamivudinom. Virusne mutacije također se događaju kod pacijenata na adefovirskom tretmanu za vrijeme druge godine terapije u omjeru 2.5%. Virusna mutacija također je primijećena kod mutacije asparagina u treonin (rtN236T), opadajući kod YMDD razloga. Još nije potpuno jasno može li rtN236T prouzročiti daljnja oštećenja jetre.
3. HBV prijenos i cijepljenje
Perinatalna ili horizontalna infekcija u ranom djetinjstvu glavni je put prijenosa HBV u visoko endemskim područjima kao što su Azija, Afrika, Pacifički otoci i Arktik i omjer pozitivnih HBsAg varira od 8% do 15%. U nisko endemskim područjima kao što su zapadne zemlje, HBV je pretežno bolest adolescenata i odraslih osoba kao rezultat visoko rizičnog seksualnog ponašanja ili intravenskog konzumiranja droga, a omjer pozitivnih HBsAg je manja od 2%. HBV infekcija često se pojačava pa smanjuje, prolazeći kroz izmjenjujuće cikluse replikacijske i ne-replikacijske faze.
Od kada je od 1982. postalo raspoloživo cjepivo za hepatitis B, ono ima dramatičan utjecaj na ishod jetrenih bolesti. Na primjer; u Aljasci, omjer HBV nositelja koji su bili HBsAg pozitivni u općoj populaciji smanjio se s 35% na 3% u 15 godina nakon pojave programa cijepljenja kod novorođenčadi i završetka programa masovnog cijepljenja. U Tajvanu, univerzalno cijepljenje za hepatitis B kod novorođenčadi dramatično je smanjilo prevladavanje HBsAg kao i učestalost HCC u ovoj grupi.
4. Faze HBV infekcije
Kod pojedinca se može razviti akutna hepatitis B infekcija koja je akutna i postiže kompletno imunološko otklanjanje virusa što dovodi do doživotnog imuniteta. Ipak, alternativna mogućnost je da se kod osobe razvije kronični hepatitis B. Postoje tri stupnja HBV infekcije bazirana na interakciji virus-inficirana osoba, konkretno, faza imunološke tolerancije, faza imunološkog uklanjanja i faza neaktivnog nositelja sa ili bez reaktivacije. Nakon akutne infekcije HBV neki pacijenti mogu ostati HBeAg pozitivni s visokim nivoom HBV DNA u serumu. S malim simptomima ili čak bez simptoma, normalnim nivoom ALT i minimalnom histološkom aktivnošću u jetri – ovaj fenomen je poznat kao imunološko-tolerancijska faza. Ova faza je tipična za infekciju kod djece i mlađih osoba. Obično traje 2-4 tjedna ali može potrajati godinama kod onih koji su se inficirali u perinatalnom periodu. Pojedinci u ovoj grupi su visoko zarazni i mogu lako prenijeti HBV. Kada dođe do prestanka učinka proizvodnje imunološke tolerancije za vrijeme faze imunološke tolerancije, imunološki uzrokovano odumiranje stanica inficiranih hepatocita postaje aktivno i pacijent ulazi u drugu fazu definiranu kao fazu imunološkog čišćenja. HBV DNA postane nedetektabilan ili padne na nizak nivo, a ALT nivo poraste. Trajanje faze čišćenja traje od mjesec dana do godine dana. Nakon ovoga slijedi faza nositelja u kojoj se događa serokonverzija HBeAg u anti-HBe, HBV DNA postaje nedetektabilna ili na malom nivou, a ALT je uobičajeno normalan odražavajući nizak nivo replikacije ili prestanak replikacije HBV te blago jetreno oštećenje ili bez jetrenog oštećenja. Ova faza neaktivnog nositelja može trajati godinama ili čak doživotno. Pacijenti u ovoj fazi mogu razviti spontano izlječenje od hepatitisa B i razviti anti-HBs, ali dio njih to može doživjeti spontano ili imunosupresijom reakcijom induciranom reaktivacijom kroničnog hepatitisa, okarakteriziranom povećanim nivoom ALT, visokim nivoom DNA, umjerenom ili ozbiljnom histološkom aktivnosti jetre te sa ili bez HBeAg serokonverzije.
5. Klinički spektar HBV infekcije
Primarna infekcija – subklinička infekcija i akutni hepatitis B
Većina HBV infekcija kod djece je subklinička za razliku od infekcija kod odraslih koja se u 30-50% razvije u akutni hepatitis. Oni koji se oporave, u većini steknu doživotni imunitet. Ipak, jedan dio oboljelih će biti kronično inficiran, a samo se kod nekoliko pacijenata (0.1%-0.5%) može razviti fulminantni oblik. Kod primarne infekcije HBsAg postaje detektabilan 4 do 10 tjedana nakon perioda inkubacije nakon čega slijedi reakcija antitjela na jezgrin antigen (anti-HBc) kao IgM u ranoj fazi. U vrijeme kada je HBsAg detektiran viremija je već utvrđena (uobičajeno 109 do 1010 po mililitru). Cirkulirajući HBsAg u većini slučajeva postaje detektabilan. Kada dođe do pojave oštećenja jetre u akutnoj infekciji, nivo alanin aminotransferaze se ne povećava sve dok virusna infekcijarazmaknije potpuno ustanovljena, odražavajući se na vrijeme koje je potrebno da se generira T-stanični posredovani imunološki odgovor koji pokreće oštećenje jetre. Jednom kada je započeo ovaj odgovor, virusni titar u krvi i jetri počinje opadati. S nestankom infekcije nestaju i HBsAg i HBeAg, a slobodna anti-HBs postaje detektabilna. Prisutnost HBsAg, HBeAg i visoki nivo DNA u periodu dužem od 6 mjeseci upućuje na progresiju prema kroničnoj infekciji. Kada se ustanovi postojanost infekcije serološki markeri kao HBeAg, anti-HBe i anti-HBs mogu biti pozitivni ili negativni osim HBsAg i HBcAg (IgG oblik) koji ostaju pozitivni.
HBeAg pozitivni kronični hepatitis B
Starosna dob u vrijeme infekcije odlučujući je faktor kroniciteta, što je infekcija u ranijoj dobi to je veća vjerojatnost razvoja kronične infekcije. Kod kronične infekcije nivo viremije je uglavnom značajno niži nego kod primarne (akutne) infekcije. U trenutku zaražavanja kod odraslih osoba, rana (akutna) faza infekcije često je praćena značajnom aktivnosti infekcije s povećanim vrijednostima ALT za razliku od onih koji su infekciju dobili perinatalno (vertikalnim putem prije rođenja tj od roditelj,) i koji uobičajeno imaju normalni nivo ALT. Mnogi pacijenti s perinatalnom infekcijom uđu u imunoaktivnu fazu i razviju HBeAg pozitivni kronični hepatitis s povećanim nivoom ALT tek nakon 10-30 godina nakon infekcije. Ključni događaj u u prirodnom tijeku progresije je HBsAg serokonverzija u anti-HBe s primjetnim smanjenjem HBV replikacije nakon čega slijedi postupno histološko poboljšanje. U studijama, zapaženi nestanak HBeAg je otprilike 50% i 70% unutar 5 do 10 godina zasebno dijagnosticiranih. Većina studija je otkrila da je prosječna godišnja stopa spontane serokonverzije od 8% do 15% kod pojedinaca s aktivnim oboljenjem jetre, ali oni sa normalnim nivoom ALT imaju tendenciju manje godišnje stope konverzije od 2% do 5%.
HBeAg negativni kronični hepatitis B
Omjer pacijenata koji prođu kroz HBeAg serokonverziju demonstrira ponovno pojavljivanje HBV DNA nivoa i nestalnost ili postojanost povećanog nivoa ALT. Ovi pojedinci imaju prirodno postojeći mutacijski oblik HBV koji ne proizvodi HBeAg zbog mutacija u precore ili core promoter području. Najčešća precore mutacija je G-A promjena?? kod nukleotida 1896 (G1896A) koji kreira stop codon i rezultira gubitkom HBeAg sinteze; najčešća core promoter mutacija uključuje 2 zamjenska nukleotida u nukleotidima 1762 i 1764. HBeAg negativni nosioci su heterogena grupa i većina njih ima nizak nivo DNA, relativno normalan nivo alanin aminotransferaze i povoljne prognoze. Ipak, u Aziji, Bliskom Istoku, Mediteranskom bazenu i južnoj Europi oko 15% do 20% ovih nosioca ima povećane alanin aminotransferaze i virusni DNA. HBeAg negativni kronični hepatitis B (precore mutant) se pojavljuje kao prevladavajuća vrsta za vrijeme tijeka tipične HBV infekcije sa divljim tipom virusa i izdvojen je za vrijeme faze imunološkog čišćenja (HBeAg serokonverzija). Razvoj HBeAg negativnog kroničnog hepatitisa B može se dogoditi odmah nakon HBeAg serokonverzije ili desetljećima kasnije. Postoje dva glavna uzorka aktivnosti bolesti u ovoj podgrupi pacijenata: 30%-40% pacijenata doživljava konstantno povećani nivo ALT (3-4 puta uvećane) a ostalih 60%-70% pacijenata mogu imati nepredvidljivi ALT uzorak sa čestim povećanjima. Kod tih pojedinaca trajni spontani nestanak je rijedak (6% do 15%)i spontano izlučivanje HBsAg je oko 0,5% godišnje; stoga su dugoročne prognoze kod HBeAg negativnih pojedinaca lošije u usporedbi s HBeAg pozitivnima.
Status neaktivnog HBsAg nositelja
Status neaktivnog HBsAg nosioca je dijagnosticiran negativnošću HBeAg sa anti-HBe pozitivnošću, netetektabilnom ili niskom nivou HBV DNA, konstantno normalnim nivoom ALT i normalnim ili minimalnim histološki dokazanim oštećenjima. Prognoze neaktivnih nosioca općenito su dobre i potvrđene dugoročnim studijama. Procjena je da oko 20% do 30% HBsAg nosioca može doživjeti reaktivaciju hepatitisa B s povećanjem biokemijskih vrijednosti, visokom razinom DNA u serumu sa ili bez serumskom reverzijom u HBsAg. Može doći do povratne epizode reaktivacije ili trajne reaktivacije koja doprinosi progresiji bolesti jetre i dekompenzaciji.Često je reaktivacija HBV uobičajeno bez simptoma, ali može i oponašati akutni virusni hepatitis. S druge strane, neki nosioci s vremenom postanu HBsAg negativni i razviju HBsantitijela. Postoje izvješća da je učestalost odgođenog izlučivanja HBsAg približno 1% do 2% godišnje u zapadnim zemljama, ali samo 0.05% do 0.8% godišnje u endemskim područjima gdje se infekcija obično dobiva u djetinjstvu. Očigledno, žene i stariji nosioci imaju veći izlučivanje HBsAg. Reaktivacija HBV replikacije u pacijenata koji dobiju imunosupresivnu terapiju ili ciotoksiču kemoterapiju je primjećena u rasponu od 20% do 50% kod kroničnih nosioca; iz iskustva, kombinirano korištenje kortikosteroida u kemoterapiji značajno povećava rizik od reaktivacije. Ipak, ove reakcije kod pojedinaca s oslabljenim imunološkim sustavom rijetko rezultiraju značajnom jetrenom dekompenzacijom.
6. Dugoročne posljedice kroničnog hepatitisa B
Slijedeći dijagnoze kroničnog hepatitisa B, preživljavanje kod tih pacijenata je procijenjeno na 100% u vremenu od 5 godina. Ipak, ciroza i rak jetre dvije su glavne dugoročne komplikacije kronične HBV infekcije koje značajno povećavaju pobol i smrtnost. Kod pacijenata bez ciroze a koji se ne liječe učestalost smrtnosti kao posljedicom bolesti jetre je mala i varira od 0 do 1.06 na 100 osoba godišnje.Ova stopa smrtnosti u petogodišnjem periodu je 16% za one s kompenziranom cirozom i 65% do 86% za dekompenzirane ciroze. Kod osoba s prvenstveno HBeAg pozitivnim kroničnim hepatitisom B, učestalost ciroze varira od 2 do 5.4 na 100 osoba godišnje u petogodišnjoj kumulativnoj učestalosti ciroze od 8% do 20%. Veća stopa ciroze je primjećena kod HBeAg negativnih u usporedbi sa HBeAg pozitivnim pacijentima. Također, starija dob i konstantna replikacija virusa su predskazatelji razvoja ciroze kao i smrtnosti. Za razliku od genotipa B, genotip C je povezan sa visokim od ciroze (bazirano na studijama na pacijentima u Aziji). Prisutnost bilo kojeg drugog nezavisnog hepatotoksičnog faktora kao što je konzumacija alkohola, koinfekcija sa HCV može pridonijeti progresiji ciroze. Kad pacijent jednom dobije cirozu, s vremenom kod nekih može doći do dekompenzacije. U „EUROHEP“ kohortnoj studiji, petogodišnja kumulativna učestalost dekompenzacije jetre bila je 16%, učestalost na 100 osoba godišnje je bila 3.3, a srednji interval između vremena dijagnoze ciroze i početka prve epizode dekompenzacije bio je 31 mjesec (raspon 6-109). Nakon dekompenzacije, period preživljavanja opada na 55% do 70% u prvoj godini i na 14% do 28% u razdoblju od 5 godina. Zanimljivo je da je primjećeno poboljšanje jetrene funkcije kod onih pojedinaca koji su nakon toga izgubili HBsAg pozitivitet.
Hepatocelularni karcinom
Razvoj hepatocelularnog karcinoma (HCC) i zatajenja jetre glavni su uzrok smrti kod kroničnog hepatitisa B. Različiti faktori uključujući pacijenta kao domaćina i sam virus mogu pridonijeti razvoju hepatocelularnog karcinoma. Procjenjeno je da preko 500,000 ljudi svake godine umire od poslijedica HBV infekcije. Učestalost HCC je tri do šest puta veća kod muškaraca nego li kod žena, sugesrirajući kancerogeni efekt androgena. Nekoliko je studija prikazalo da je starija dob (>45 godina) važan faktor kod HCC što se može reflektirati na duže vrijeme infekcije i jetrenog oboljenja ili da godine mogu biti nezavisni rizični faktor. Imajući prvi stupanj povezanosti sa HCC, prisutnost ciroze, i vraćanje aktivnosti se podrazumijevaju da pridonose razvoju HCC. Osoba s kroničnom infekcijom ima 100 puta veći rizik od hepatocelularnog karcinoma u usporedbi s onima koji nemaju virus. Nedavna studija pokazuje da pozitivni HBsAg deseterostruko povećava rizik od HCC, a s pozitivnim HBeAg HCC značajno se povećava čak šezdeseterostruko. Štoviše, detektabilni nivo HBV DNA četverostruko povećava rizik od HCC. Dodatno konzumiranje alkohola, aflatoxin kod dijete i HCV ili HDV ko-infekcija nezavisni su faktori za HCC kod HBV inficiranih pacijenata. Za razliku od hepatitisa C, razvoj HCC kod pacijenata sa hepatitisom B ne uvjetuje prethodnu cirozu. Zbog toga se savjetuje svim HBV inficiranim pacijentima, bez obzira na status ciroze, svakih 6 mjeseci kontrolirati alfa-fetoprotein (AFP) i učiniti ultrazvu jetre. Trenutno ne postoji suglasnost kada treba započeti s takvim praćenjem, ali je razumno početi pratiti odmah čim pacijent zatraži medicinsku pomoć.
Nezavisni čimbenici rizika kod razvoja HCC kod HBV infekcije
Tipovi
| Faktori rizika |
Domaćin
| Muškarac |
| Starija dob (>45 godina) |
| Prvi stupanj povezanosti s HCC |
Klinički
| HBeAg pozitivni |
| Detektabilni HBV DNA |
| Ciroza |
| Postojana HBV infekcija (HBsAg positian) |
| Virusni i okolišni faktori | Koinfekcija s HCV ili HDV |
| Konzumiranje alkohola |
| Aflatoxin u dijetnom programu |
7. Zaključak
Bilo je ohrabrujuće svjedočiti nedavnim otkrićima kod HBV infekcije s uvidom u postojanje podgrupa genotipova, varijanti mutanata, saznanja u vezi domaćina, virusa i utjecaja okoliša na razvoj bolesti kao i napretka u modalitetima novih tretmana. Ipak, usprkos velikom napretku u razumijevanju prirodnog tijeka HBV infekcije, pred nama predstoji dugački put prije nego što pobijedimo hepatitis B infekciju. Na primjer, potrebno je još studija kako bi se razjasnilo postoji li povezanost među genotipovima, varijante mutanata i razvoja hepatocelularnog karcinoma. Kod HBeAg pozitivnih podgrupa još postoje nesuglasice kako postupati s onim pacijentima kod kojih su prisutni znakovi umjerene jetrene aktivnosti s manje od dvostruko povećanom alanin aminotransferazom; buduće studije s dužim praćenjem mogle bi nam pomoći u stjecanju znanja o ponašanju HBV kod tih pojedinaca. Postoji još puno toga što treba razumjeti u vezi mutacija i njihovom utjecaju na klinički tijek i dugoročni ishod HBV infekcije. Na primjer, postojale su naznake da se mutacije mogu pojaviti iz antitjela dobivenih cjepivom, a to čini neefektivnim imunološki odgovor generiran cjepivom. Nadalje, mutacije mogu odigrati ključnu ulogu u teškoćama prilikom liječenja hepatitis B infekcije. Stoga, daljnja istraživanja i razumijevanje ovoga područja mogu donijeti uzbuđujuće nove informacije i bolje razumijevanje prirodnog tijeka HBV i dopunu trenutnim metodama kako bi se borili protiv ove svjetske prevladavajuće bolesti.
Histološka aktivnost jetre |
| Blaga | Umjerena/Ozbiljna | Nikakva/Blaga | Umjerena/Ozbiljna |
|
| HBeAg Pozitivna | HbeAg Negativna/HBeAb Pozitivna* |
| HBsAg Pozitivno |
| Imunološka tolerancija | Imunološko odstranjenje | Neaktivna faza (HBsAg nosioc) | Faza reaktivacije |
Faze HBV infekcije bazirane na interakciji virus- domaćin. Kod pacijenata s perzistentnom infekcijom, faze imunološke tolerancije i imunološkog izlučivanja klinički se ispoljavaju kao HBsAg pozitivni kronični hepatitis B. Stupanj neaktivne faze klinički se ispoljen kao HBsAg nosioc*
Za vrijeme faze reaktivacije, većina pacijenata ostaje HBeAg negativna s pozitivnim HBeantitijelima i njihova klinička slika može biti HBeAg negativni kronični hepatitis B, ali neki pacijenti mogu imati serokonverziju HBeAg i prikazati se kao HBeAg pozitivni kronični hepatitis B.
Sve informacije su preuzete sa www.medsci.org gdje se mogu vidjeti sve reference, biografije kao i dokazi o izostajanju sukoba interesa.
