Povećani unos kofeina povezan sa smanjenom fibrozom jetre
Objavljeno
07 July, 2010.
u
Iz svijeta
Kofein je najčešće korišteni medikament u svijetu a najčešće dolazi u kavi. Druga pića u kojima ga možemo naći su karbonizirana pića i energetski napici. Zanimljivo da su velike doze kofeina zabranjene u natjecateljskim sportovima kao tvari koje pojačavaju sportsku izvedbu, kofein je uključen u velik broju analgetika koji se dobivaju bez recepta, i barem 4 psihijatrijske dijagnoze su povezane s kofeinom. Zato je iznenađenje činjenica da je konzumacija kofeina povezana s manjom smrtnosti te da upravo kofein najviše doprinosi tome kad je jetra u pitanju. Iako je kofein najčešće spominjani farmakološki agens u kavi, ima i drugih agensa, teško je sa sigurnošću kapitalizirati na ne hepatoprotetkivnim kvalitetama ovog napitka bez da sa sigurnošću znamo koji sastojak je za to zaslužan.
Modi i kolege su pokazali da kofein štiti od jače jetrene fibroze u kontroliranoj studiji NIH za liječenje kroničnih jetrenih oboljenja, poglavito hepatitis C, što bar djelomično daje odgovore vezane za dobar učinak kave. U svojoj studiji su promatrali pacijente koji su konzumirali više od 75% kofein (300mg/danu što je ekvivalent 2.25 šalica kave); bili su značajno manje izloženi teškoj hepatičnoj fibrozi (po definiciji Ishak stupanj 3). Dokaz zaštitnog efekta kofeina je ostao čak i kad su unesene korekcije za godine, rasu, spol, tip oboljenja, indeks tjelesne mase i unosa alkohola (OR 0.25); a ostao je čak i kod HCV pacijenata (OR 0.19). Iako su prijašnja ispitivanja ukazivala da drugi agensi (kahvol i kafestol) nađeni u kavi mogu također osigurati zaštitu od hepatične fibroze mijenjajući izraz hepatičnih enzima uključenih u aktivaciju agensa (npr. CCl4) koji uzrokuju fibrozu kod životinja. Autori nisu znali za prijašnji rad pokazujući korektne učinke kofeina in vivo. U ovoj seriji kava je bila najveći jedinstveni izvor kofeina.
Farmakološke kvalitete kofeina bile su istraživane dugi niz godina i pripisivalo mu se puno različitih učinaka. Najpoznatiji efekt je svakako antagonizam prema adenozin receptorima. Njih su prvi put opisali Sattin i Rall i postalo je znano da postoje 4 vrste (A1, A2A, A2B i A3) i svi su članovi uparenih članova G protein porodice. Adenozin receptori su sveprisutni u svom izrazu i reguliraju velik broj fizioloških funkcija.
Adenozin je kratkotrajni ali obilan čisti nukleosid koji se otpušta kao rezultat adenin nukleotid katabolizma. Iako je hipoksija najpoznatiji stimilus za povećanje ektracelularnih adenozin nivoa, poznato je da i druge vrste staničnih ozljeda također induciraju adenozin dok se okreću i otpuštaju adenin nukleotidi. U jetrima, adenozin se stvara kao odgovor na toksine, uključujući etanol i hepatično fibrotične agense CCl4 and tioacetamide. Noviji radovi iz našeg laboratorija pokazuju da adenosin i njegovi receptori (A1 i A2B) igraju središnju7 ulogu u razvoju hepatične steatoze kod miševa koji konstantno probavljaju veće doze etanola.
U prijašnjim radovima se koristila kombinacija specifičnog adenosin receptor antagonista i adenozin receptor nokaut miševa kako bi se pokazala kritična uloga za adenozin A2A receptore kod miš modela hepatične fibrogeneze. Zapravo je kofein sam spriječio hepatičnu fobrozu kao odgovor na CCI4 i tiocetamid blokirajući, pretpostavljamo, adenozin receptor-posredničke fibrozu. Adenozin A2A receptori su izraženi u hepatičnim zvjezdanim stanicama i hepatocitima gdje direktno stimuliraju proizvodnju kolagena i induciraju aktivaciju TGFß i stimuliraju produkciju CTGF i tiocetamid. Zanimljivo je da su sva 4 adenozin receptora izražena u ljudskim jetrima i izražaj adenozin A2A i A2B receptora je pojačan u cirotičnim steatotičnim jetrima.
Tako da demonstracija Modija i kolega da konzumacija kofeina sprječava napredak jetrene fibroze predstavlja daljnji dokaz za ulogu adenozin receptora kod hepatične fibroze. Štoviše, ovo sugerira da selektivniji adenozin receptor antagonisti s popularnijim farmakokineticima mogu pružiti veću zaštitu od razvoja hepatične fibroze i ciroze.
Slika 1 Adenozin, generiran primarno izvanstanično iz adenin nukleotida stimulira hepatičnu fibrozu preko A2A receptora na hepatocitima i zvjezdastim stanicama. Kofein reducira fibrozu blokirajući adenozin A2A receptore.
LINK