Intravenski silibinin za liječenje nonrespondera na terapiju peginterferonom/ribavirinom kroničnog hepatitisa C

Pozadina istraživanja: slučajno smo primjetili kako je intravenozni silibinin (SIL) imao antivirusna svojstva kod pacijenata sa kroničnim hepatitisom C, potvrđujući in vitro otkrića kako SIL spriječava virusnu replikaciju. Cilj ovog istraživanja je bio analiza adekvatnog doziranja i procjena sigurnosti.

Metode: uključeno je 20 nonrespondera (17 muškaraca, 3 žene; starost: 52.7±12.8 godina, 17 genotip 1; 2=1; 4=2; F3/4: n=7, F1/2: n=10; nije raspoloživo:3) u kombiniranoj terapiji pune doze peginterferona/ribavirina (PR). Nonresponderi su definirani kao manje od a>2log pada količine virusa nakon 12 tjedana pune doze terapije PR i/ili ne postizanje kraja odgovora na tretman. Pacijenti su prvo primili dnevno 5, 10 ili 15 mg/kg SIL (Rottapharm-Madaus, Koln, Germany) infuzijom kroz 4 sata u 14 uzastopnih dana.  Osmog dana je počeo tretman sa 180μg/tt PegINF-2a i 1-1.2 g/d ribavirina. Nakon 14 dana, pacijenti su dobili 289 mg silymarina (Rottapharm-Madaus, Koln) tri puta dnevno po osobi. Količina virusa je određivana dnevno prije infuzije TaqMan PCR analizom sa granicom detekcije 15 IU/mL.

Rezultati:

Nakon 7 dana monoterapije silibininom doza od 5mg/kg je bila marginalno efilasna (n=3, pad loga od 0.55±0.5) u odnosu na  10 mg/kg (n=3, pad loga od 1.41±0.59), 15 mg/kg (n=5, pad loga od 2.11±1.15) i doza od 20 mg/dnevno (n=9, 3.02±1.01) koja je dovela do značajnog smanjenja količine virusa (p<0.001).

Nakon jednog tjedna kombinirane terapije silibininom i PR-om, količina virusa se dodatno smanjila (pad loga: 5 mg/kg: 1.63±0.78; 10 mg/kg: 4.16±1.28; 15 mg/kg 3.69±1.29; 20 mg/kg 4.8± 0.89; svi p<0.0001 nasuprot polaznim vrijednostima).

2 od 5 pacijenata u grupi od 15 mg/kg i 4 od 9 pacijenata u grupi od 20 mg/kg su imali HCV-RNA<15 IU/mL u petnaestom danu. Nadalje, 4 su imala HCV-RNA < 50 IU/mL. 7 od ovih pacijenata je imalo rapidni virološki odgovor (peti tjedan = nakon četiri tjedna kombinirane terapije PR), a osam (57%) je imalo HCV-RNA<15 IU/mL u trinaestom tjednu, te je jedan pacijent imao relaps u devetom tjednu.

HCV-RNA se povećala kod svih pacijenata sa HCV-RNA > 50 IU/mL na kraju perioda infuzije. HCV-RNA je postala nedetektabilna kod trojice nakon drugog ciklusa SIL infuzije davanog nakon trinaestog tjedna. Svi responderi su još na PR terapiji. Tretman SIL-om je bio dobro podnošen.

Zaključak: Intravenozni SIL je snažni antivirusni agent i može biti opcija  za liječenje PR nonrespondera.

• Ova studija je podržana od strane Roche Austria i Rottapharm Madaus (Monza, Italy)
• P.Ferenci je član svjetskog savjetodavnog tijela Roche (Basel), dobija istraživačka sredstva od Roche, ravnatelj je istraživača studija financiranih od strane Roche, Vertex, Tibotec, Novartis/HGS te je član Roche PR
• Ostali autori nisu u sukobu interesa u svezi ovoga izvješća

Antivirusna efikasnost Silibinina
Spriječava in vitro HCV replikaciju (Genotip 1a, 1b i 2) IC50: 4-20µM)
Mehanizam nepoznat

Pacijenti

• 22 nonrespondera (Pagasys/RBV 9, Albiferon/RBV:1;Pegintron/RBV 4* 15 muškaraca, 7 žena; starost 52.7±12.8 godina, HCV genotip 1:n=19;4:n=3
• stupanj fibroze: (F3/4: n=9, F1/2:n=11; nije raspoloživo:2)
• pad loga količine virusa (12 tjedan prije terapije sa punom dozom INF/RBV)

>2: 1
1-2: 2
<1: 15
nepoznato: 4*
*svi HCV-RNA pozitivni, 24 tjedan
*neki pacijenti su imali 2 tretmana

22 pacijenta su dostigla 13-ti tjedan,
svi HCV-RNA negativni pacijenti u 13-om tjednu su još na tretmanu

Tekući protokol

• Tekući protokol
• 5 pacijenata HCV-RNA pozitivni nakon24 tjedna terapije sa peginterferonom alfa 2a i ribavirinom baziranim na težini
• 3 muškarca, 2 žene, genotip 1:4
• 4 do sada ne liječena pacijenta, 1 relapser na dvije prethodne terapije (24 i 48 tjedana)
• 14 dana 20mg/kg/d intrevenski silibinin
• svih 5 pacijenata su postali HCV-RNA negativni i još su uvijek na terapiji pegiliranim interferonom/ribavirinom

Sigurnost

• Bol u abdomenu: 2, prestanak bez terapije
• osjećaj topline nakon prve infuzije (svi pacijenti u grupama od 15 i 20 mg): prestanak unutar 30 minuta nakon početka infuzije
• bez promjena u HB, neutrofilima i trombocitima kod monoterapije
• bez promjena u kreatininu

Zaključak

• Kod kroničnog hepatitisa C intravenski silibinin je snažan faktor u liječenju nonrespondera na standardno liječenje

• Dužina primjene silibinina (cilj-nedetektabilna HCV-RNA)
• Ponovljena primjena kod pacijenata sa ponovnom aktivacijom HCV
• Trajanje peg-inf/rbv kod aacijenata kada HCV-RNA postane nedetektabilna
• Načini djelovanja

Originalni izvještaj: Jules Levin, ASSLD

Izvor: www.natap.org